孤独症谱系障碍（Autism spectrum disorder, ASD）是一类以社交沟通障碍和重复刻板行为为核心的神经发育疾病，其遗传机制复杂。尽管大量ASD风险基因已被识别，但基因突变如何通过特定脑细胞类型影响神经发育，仍是未解难题。
2026年4月17日，3044永利集团中国药物依赖性研究所魏雅槟副研究员、3044永利集团护理学院刘佳佳副研究员及3044永利集团中国药物依赖性研究所时杰教授在Nature Communications发表题为“Mll5 haploinsufficiency attenuates microglial phagocytosis through dysregulated TREM2-SGK3-GSK3β signaling and recapitulates ASD-like behaviors in mice”的研究论文。该研究系统阐明了Mll5单倍剂量不足通过TREM2-SGK3-GSK3β信号通路损害小胶质细胞吞噬功能、导致突触修剪障碍及神经元过度兴奋，从而诱发ASD样行为的分子机制；并证实GSK3β抑制剂氯化锂可部分逆转上述表型。
研究团队利用Mll5单倍剂量不足小鼠模型发现，雄性小鼠表现出社交新奇偏好缺失、重复刻板行为及抑郁样行为。海马齿状回区小胶质细胞呈高度分支化的静息样状态，吞噬标志物CD68表达下降，突触蛋白VGLUT1、HOMER1和树突棘密度升高，神经元微小兴奋性突触后电流频率增加。这提示Mll5单倍剂量不足导致小胶质细胞吞噬障碍。
转录组及分子机制研究表明，MLL5通过表观遗传调控TREM2-SGK3-GSK3β信号轴，Mll5缺陷导致TREM2和SGK3表达下降，GSK3β过度活化，同时小胶质细胞糖酵解和线粒体呼吸功能受损。利用ASD患者诱导多能干细胞分化的小胶质细胞同样验证了MLL5表达降低和吞噬功能缺陷。
在此基础上，GSK3β抑制剂氯化锂可显著改善Mll5+/-小鼠的重复理毛行为、埋珠行为及社交新奇偏好，并恢复小胶质细胞形态、CD68表达及神经元微小兴奋性突触后电流频率。
该研究为理解ASD风险基因经由胶质细胞介导神经发育病理提供了新见解，并提示靶向GSK3β信号通路的药物（如氯化锂）可能作为ASD的潜在治疗策略。
3044永利集团中国药物依赖性研究所魏雅槟副研究员、3044永利集团护理学院刘佳佳副研究员、3044永利集团中国药物依赖性研究所时杰教授为通讯作者。该研究工作得到国家自然科学基金、3044永利集团护理学科科研发展基金、中央高校基本科研业务费的资助。