“窥一斑而知全豹”，蕴含着从局部信息推演整体结构的智慧。该理念贯穿何爱彬实验室的研究，形成了由“窥一斑的新技术开发”到“基础机制解析”再到 “临床应用转化”的研究路径。在 2025 年 2 月发表于 Nature 的工作中，团队开发了全基因组覆盖度单细胞多模态组蛋白修饰检测方法，重建胚胎发育过程中染色质状态刻画的细胞命运动态演化图谱，首次实现以表观编码对细胞谱系分化实现可追踪、可溯源的解析和驱动转录因子鉴定【1】。我们进一步提出：若细胞内多模态染色质状态能够在单细胞层面实现细胞命运追踪，那么在临床可及的体液体系中，借助无细胞游离染色质是否同样可读出它的“来源信息”？血液正提供了这样的转化入口：当组织器官发生损伤或病变时，细胞死亡释放的染色质片段进入循环形成血浆游离染色质，其携带的多组蛋白修饰等表观遗传特征理论上可作为远端来源组织器官的“身份印记”【2-4】。然而，血浆分子背景高度复杂，与疾病相关的调控信号常被大量生理噪声所掩盖。现有液体活检多聚焦基因突变、单一表观标志物（组蛋白修饰或DNA甲基化）或游离RNA（cfRNA），难以稳定地从整体调控层面刻画疾病本质，也难以在微量血浆条件下实现高分辨率、高灵敏度的组织器官来源解析【5-6】。因此，如何在极低丰度且高度混杂的血浆样本中系统重构染色质调控图谱，建立可用于疾病精准溯源与动态演进分析的表观“身份指纹”，成为液体活检领域亟待突破的关键瓶颈。
2026年3月4日，3044永利集团肿瘤医院/未来技术学院何爱彬团队，联合3044永利集团第三医院景红梅团队、中国人民解放军总医院窦立萍团队和上海交通大学郑俊克团队于Nature在线发表了题为“Cell-free chromatin state tracing reveals disease origin and therapy responses”的文章，该研究开发了具有自主知识产权的新一代表观液体活检技术cf-EpiTracing，通过机器学习整合血浆游离染色质上的多模态组蛋白修饰编码调控元件信息，实现疾病来源组织及细胞类型的精准溯源，并可应用于疾病早期筛查、无偏诊断、分型与预后评估等场景。该成果标志着液体活检从以“基因检测”为主，迈向不依赖基因表达，以 “染色质解析”为视角的全身组织器官无偏诊断新阶段。
突破液体活检技术瓶颈：实现低起始量血浆的多模态表观组学整合检测
传统液体活检技术多依赖有限检测维度进行疾病检测。这类策略本质上建立在已知标志物框架之上，不仅难以在高度异质和低丰度背景下实现稳定检测，也缺乏对组织来源进行精确判定的能力。在表观组学层面，既往方法通常围绕“DNA修饰(5mC或者5hmC)”与“转录组”的关联或既有疾病标志物展开，属于以功能终点为导向的局部解析模式，而非从决定细胞或组织特异性的上游染色质调控层次出发对细胞身份及命运进行系统刻画。
针对这一关键瓶颈，研究者构建了基于自动化平台的 cf-EpiTracing 技术体系，基于表观谱系示踪原理(Liu et al., Nature, 2025)，实现了血浆中多种组蛋白修饰标记的同步富集与多模态整合解码。该方法突破了传统检测“预设标志物”的思路限制，以多模态表观调控为中心，基于全局染色质表观调控特征对组织器官进行无偏溯源与健康状况评估。
在技术性能层面，通过流程优化与建库策略创新，该方法将样本起始量需求显著降低（低至 25 μL 血浆），同时在信噪比、有效读段数、操作简易程度及成本等方面均显著优于既有游离染色质组蛋白修饰检测技术（如cfChIP），并实现检测流程的全自动化与高通量并行处理，满足大规模临床应用需求。
不同于之前的研究借助于与转录组的相关性，cf-EpiTracing 使用ChromHMM 分析框架，将游离染色质上的多模态表观组学特征整合为 ICSs（Integrated Chromatin States）语言，从而将血浆游离染色质的调控状态转化为可系统解析的“表观遗传图谱”，实现对组织器官来源的精准溯源（图1）。基于该平台，研究团队构建了覆盖多种实体肿瘤、炎症性疾病、心血管疾病、淋巴系统肿瘤及健康人群的大规模血浆表观图谱。
图1. cf-EpiTracing实验技术流程图与多模态整合溯源分析流程图
开启无创精准诊断新范式：实现疾病组织来源的精准溯源与系统评估
基于多模态血浆游离染色质状态整合得到的“表观遗传图谱”，研究者可在单次血浆检测中对全身多个组织器官的来源信号进行定量评估，进而识别不同疾病患者的主要异常来源组织，并同时提示潜在受累器官状态（图2）。相较于传统液体活检侧重单病种或单一靶标检测的模式，cf-EpiTracing推动液体活检由“靶点检测”升级为“系统状态评估”。这一基于染色质表观调控特征的无偏解析框架，为复杂疾病的无创精准诊断提供了更稳定、可扩展的技术基础。
图2. 无偏诊断患病器官与受累器官
赋能精准医疗：动态解析疾病进展与复发风险预测
在B细胞淋巴瘤研究中，cf-EpiTracing进一步展现出解析疾病分型与演变轨迹的能力。基于细胞类型特异性的染色质状态特征，该技术能够区分不同细胞起源的淋巴瘤亚型，并在纵向样本中捕捉疾病从低侵袭性（滤泡淋巴瘤，预后较好）向高侵袭性（弥漫大B细胞淋巴瘤，预后较差）亚型转化过程中连续的表观遗传变化。同时，结合cfDNA染色质的表观信号可以提高外周血检测套细胞淋巴瘤染色体异位t(11:14)的能力。
在治疗响应与预后评估方面，研究者基于染色质状态特征构建复发风险预测模型。结果显示，该模型可有效区分高风险与低风险患者，且预测能力优于现有临床评分体系，提示表观遗传信息可作为独立于传统病理分期与临床指标之外的重要风险分层依据。通过对游离染色质多模态表观调控状态的综合解析，cf-EpiTracing不仅能够反映疾病当前状态，还可对未来进展趋势进行预测，为个体化治疗决策提供更具前瞻性的分子参考。
技术革新与未来展望
综上，本研究构建了一套自动化、多模态、高灵敏度的表观遗传液体活检技术框架，建立了游离染色质表观多模态语言解码与深度学习分析体系，实现了从“靶向已知标志物检测”向“基于全局染色质解析的全身组织器官无偏诊断”的范式升级。
依托大规模临床数据积累与平台化体系建设，该技术有望显著提升癌症早筛的检测灵敏性与系统评估能力，提高泛癌种及早期病变的识别效率，为精准分层诊断、动态监测及个体化治疗决策提供关键技术支撑，促进表观液体活检平台的临床转化与精准医疗体系的深化发展。
未来，cf-EpiTracing 将沿“技术迭代—临床验证—产业转化”的战略路径持续推进，加快检测试剂盒研发与国际认证申报进程，推动产品标准化建设与合规化落地。团队拟开展覆盖数十种高发癌症及重要非肿瘤性疾病、纳入数十万例受试者的多中心前瞻性研究，重点聚焦临床亟需突破的关键场景，包括胰腺癌、神经系统疾病及前列腺癌的早诊早筛与无创分型，以及神经系统疾病的早期识别与风险评估等。研究团队欢迎在临床医学、转化研究、算法开发及产业转化等领域具有共同愿景的合作伙伴携手推进相关研究与临床转化（合作联系：ahe@pku.edu.cn）。
3044永利集团肿瘤医院、3044永利集团未来技术学院博士生陈旭斌，3044永利集团-清华大学生命科学联合中心博士生孟晓萱，3044永利集团第三医院血液科张伟龙博士，以及中国人民解放军总医院第五医学中心博士生张夏玮为论文共同第一作者。3044永利集团肿瘤医院、3044永利集团未来技术学院、3044永利集团-清华大学生命科学联合中心、3044永利集团成都前沿交叉生物技术研究院何爱彬教授，3044永利集团第三医院血液科景红梅主任，中国人民解放军总医院血液病医学部窦立萍主任，以及上海交通大学医学院郑俊克教授为本文通讯作者。感谢阜外医院周洲主任和周维真老师在技术早期探索与优化阶段给予的样本支持。该研究获得了国家重点基础研究发展计划、教育部基础与交叉学科突破计划、国家自然科学基金委和生命科学联合中心的支持。
原文链接：
https://doi.org/10.1038/s41586-026-10224-0
References:
1 Liu M, Yue Y, Chen X, et al. Genome-coverage single-cell histone modifications for embryo lineage tracing. Nature 640, 828-839, doi:10.1038/s41586-025-08656-1 (2025).
2 Snyder, M. W., Kircher, M., Hill, A. J., Daza, R. M. & Shendure, J. Cell-free DNA Comprises an In Vivo Nucleosome Footprint that Informs Its Tissues-Of-Origin. Cell 164, 57-68, doi:10.1016/j.cell.2015.11.050 (2016).
3 Vorperian, S. K., Moufarrej, M. N. & Quake, S. R. Cell types of origin of the cell-free transcriptome. Nat Biotechnol 40, 855-861, doi:10.1038/s41587-021-01188-9 (2022).
4 Sadeh, R. et al. ChIP-seq of plasma cell-free nucleosomes identifies gene expression programs of the cells of origin. Nat Biotechnol 39, 586-598, doi:10.1038/s41587-020-00775-6 (2021).
5 Genovese, G. et al. Clonal hematopoiesis and blood-cancer risk inferred from blood DNA sequence. N Engl J Med 371, 2477-2487, doi:10.1056/NEJMoa1409405 (2014).
6 Cristiano, S. et al. Genome-wide cell-free DNA fragmentation in patients with cancer. Nature 570, 385-389, doi:10.1038/s41586-019-1272-6 (2019).